IF=11.10|帕诺米克客户在Autophagy发表基于HGF/MET信号通路的肝癌药物耐药性研究

发布日期:2019-03-05 00:00   来源:帕诺米克微信公众号   阅读: 328

众所周知,肝癌是世界上最常见的恶性肿瘤之一,而我们国家是肝癌大国。据估计2015年,我国有新发肝癌病例46.6万,有42.2万患者因肝癌死亡。2007年,分子靶向药物索拉非尼问世,成为全球首个批准用于一线治疗进展期肝细胞癌的分子靶向药物,也成为经典的抗癌药物。然而,长时间的应用带来却是药物的耐药性问题。

 

有学者研究发现,肝细胞生长因子(hepatocyte growth factor, HGF/上皮间质转化因子(mesenchymal-epithelial transition factor, MET)信号通路在肝癌患者中会异常激活,并且通过生长因子受体和其他致癌性基因受体通路促进细胞增殖和转移。

 

但是,此条信号通路会成为耐药性解决的引爆点吗?

 

值得庆贺的是,201811月发表在Taylor & Francis旗下Autophagy杂志上的一篇论文,为我们打开了解决耐药性的新大门。


 

文章的作者——东南大学的黄星HGF/MET信号通路为基础,结合代谢组学研究(帕诺米克提供),为我们探索出了一条解决肝癌化疗耐药性的新方法。

 

摘要和翻译如下:


标题:The HGF-MET axis coordinates liver cancermetabolism and autophagy for chemotherapeuticresistance


HGF-MET信号通路协调肝癌代谢和自噬以抵抗化疗》


Notwithstanding the numerous drugs available for liver cancer, emerging evidence suggests that chemotherapeutic resistance is a significant issue. HGF and its receptor MET play critical roles in liver carcinogenesis and metastasis, mainly dependent on the activity of receptor tyrosine kinas. However, for unknown reasons, all HGF-MET kinase activity-targeted drugs have failed or have been suspended in clinical trials thus far.


尽管有许多治疗肝癌的药物,新出现的证据表明化疗耐药性是一个重大问题。肝细胞生长因子(hepatocyte growth factor, HGF)及其受体上皮间质转化因子(mesenchymal-epithelial transition factor, MET)在肝癌的发生和转移中发挥重要作用,而这主要依赖于受体酪氨酸激酶的活性。然而,由于未知的原因,迄今为止,所有HGF/MET信号通路激酶活性靶向药物在临床试验中均以失败或被暂停而告终。

 

Macroautophagy/autophagy is a protective ‘self-eating’ process for resisting metabolic stress by recycling obsolete components, whereas the impact of autophagy-mediated reprogrammed metabolism on therapeutic resistance is largely unclear, especially in liver cancer.


为了抵抗代谢压力,机体会开启自噬这个保护性的自食过程,而这通常是通过回收再利用废弃成分来实现。然而,特别是在肝癌中,自噬介导的这种重新设定的代谢活动对治疗的抵抗作用影响有多大,至今仍不清楚。

 

In the present study, we first observed that HGF stimulus facilitated the Warburg effect and glutaminolysis to promote biogenesis in multiple liver cancer cells. We then identified the pyruvate dehydrogenase complex (PDHC) and GLS/GLS1 as crucial substrates of HGF-activated MET kinase; MET-mediated phosphorylation inhibits PDHC activity but activates GLS to promote cancer cell metabolism and biogenesis. We further found that the key residues of kinase activity in MET (Y1234/1235) also constitute a conserved LC3-interacting region motif (Y1234-Y1235-x-V1237). Therefore, on inhibiting HGF-mediated MET kinase activation, Y1234/1235-dephosphorylated MET induced autophagy to maintain biogenesis for cancer cell survival. Moreover, we verified that Y1234/1235-dephosphorylated MET correlated with autophagy in clinical liver cancer. Finally, a combination of MET inhibitor and autophagy suppressor significantly improved the therapeutic efficiency of liver cancer in vitro and in mice.


在本研究中,我们首先观察到HGF刺激并促进了瓦博格效应和谷氨酰胺水解,从而加速了多种肝癌细胞的发生。然后,我们确定了丙酮酸脱氢酶复合物(PDHC)GLS/GLS1HGF活化MET激酶的关键底物。并且,MET介导的磷酸化抑制了PDHC活性,但是却激活了GLS,从而促进癌细胞的发生和代谢。与此同时,我们发现MET激酶活性的关键残基(Y1234/1235)构成了一个保守的LC3相互作用区域(Y1234-Y1235-x-V1237)。因此,在抑制HGF介导的MET激酶活化的事件中,Y1234/1235去磷酸化的MET诱导自噬,从而维持了癌细胞的存活。此外,我们证实了Y1234/1235去磷酸化MET与临床肝癌的自噬相关。最后,MET抑制剂和自噬抑制剂的联合应用显著提高了肝癌在试管和小鼠的治疗效率。

 

Together, our findings reveal an HGF-MET axis-coordinated functional interaction between tyrosine kinase signaling and autophagy, and establish a MET-autophagy double-targeted strategy to overcome chemotherapeutic resistance in liver cancer.


综上所述,我们的研究结果揭示了酪氨酸激酶信号转导与自噬之间的HGF-MET通路协同功能相互作用,并建立了一种MET-自噬双靶向策略来解决肝癌化疗耐药的问题。

 

以上研究只是代谢组学研究的冰山一角,我们可以发现,如今越来越多的科学研究开始结合代谢组学,从而使研究更加深入和全面。

 

而帕诺米克作为全国领先的专注于代谢组学的高新技术企业,拥有完成的代谢组学检测与分析平台——帕诺米克TM/Bionovogene。迄今为止,公司已与包括中国科学院、上海交通大学、浙江大学、南京大学、北京大学人民医院在内的500多个高校、医院与研究机构建立科研合作关系。


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